科学家的手中不只负责一款候选药物开发，这是普遍现象，因为还有许多领域的医疗需求未得到满足。自1998年全球首个核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs）拉米夫定（LAM）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，这个领域依然还没有产生临床治愈率高的候选药物。

乙肝药研现状，新老机制药物比较，哪些医疗需求尚未得到满足？

乙肝领域，预防性疫苗早于治疗药物开发上市，自1980年全球已有有效预防性乙肝疫苗，可导致感染率显著下降。干扰素上市也早于拉米夫定，干扰素-α是全球首个获批用于治疗慢性乙肝药物。早期开发的标准干扰素-α（IFN-α）和2005年开发的长效聚乙二醇化干扰素-α (Peg IFN-α) ，它们都具有免疫调节和抗病毒作用。

原理上，干扰素与NRTIs不同，NRTIs是通过竞争性地抑制逆转录酶来发挥抑制HBV复制作用。在长期药物研究以来，NRTIs被科学家广泛地证明其安全性和有效性，但此类药物也存在长期使用后导致耐药性问题。目前，拉米夫定、阿德福韦、替比夫定已经被耐药发生率较低的恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和富马酸替诺福韦艾拉酚胺取代成为乙肝一线药物。

从作用参数上，这些NRTIs可以高效地抑制血清中的HBVDNA，使血清转氨酶正常化，防止肝病进展并减少发展成为HCC。NRTIs不直接抑制cccDNA，也无法根除cccDNA，而IFN使用与严重不良事件相关，这也是为什么NRTIs成为乙肝药物市场主流药物的重要原因，但这两种作用机制截然不同的药物，都还无法实现较高的功能性治愈率（临床治愈率）。

正是因为以上乙肝药物现状，全球科学家才要积极开发针对HBV生命周期不同步骤候选药物，比如衣壳抑制剂、治疗性疫苗、PD-1/PD-L1、siRNA、ASO、cccDNA抑制剂等等。那么，开发这些候选药物与以往的NRTIs或IFN有什么不同呢？我们可以通过以下对已知完整的HBV生命周期介绍，发现一些适合产生新药物的靶点。

HBV进入肝细胞后，内体外壳携带含有松弛环状DNA（rcDNA）的病毒核衣壳穿过细胞质到达细胞核。病毒衣壳附着在核孔复合物上，这时要么基因组被释放到细胞核中，要么整个衣壳被内化。这个过程，可以逃避细胞质中的宿主先天免疫反应。在细胞核中，宿主细胞酶DNA聚合酶k和α、DNA连接酶以及拓扑异构酶I 和II 被病毒劫持，以帮助将rcDNA完成为完整的共价闭合环状DNA（cccDNA）。

这是通过消除负 (-) 链 5' 末端的 pol 连接末端冗余序列和正 ( ) 链 5' 末端的 RNA 寡核苷酸（引物），然后使用连接酶将这两条链结合来完成的。rcDNA的 (-) 链有四个主要的开放阅读框 (ORF)；即 S、P、PreC C 和 X ORF。使用宿主细胞机制，cccDNA 被转录成亚基因组和前基因组 RNA (pgRNA)，然后进入细胞质。在增强子和启动子的调控下，病毒的mRNA被翻译成大 (L)、中 (M) 和小 (S) 表面蛋白 (HBsAg)、HBeAg、核心 (HbcAg)、聚合酶 (pol) 和 HBx 蛋白。

pgRNA 使用其称为 epsilon (ε) 的顺式作用衣壳化信号与细胞质中新翻译的聚合酶特异性结合。然后在许多细胞伴侣（如 Hsc70、Hsp90 和 Hsp40）的帮助下，pgRNA-聚合酶复合物与衣壳二聚体连接。这导致在pgRNA-聚合酶复合物周围构建由 30 nm 90 二聚体组成的 T-3 对称二十面体核衣壳或由 34 nm 120 二聚体组成的 T-4 对称二十面体核衣壳。

小番健康结语：已有许多基于上述部分HBV生命周期不同步骤开发新机制药物，例如基因沉默疗法沉默RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、针对衣壳装配步骤的衣壳组装调节剂（CAM）、核酸聚合物（NAP）、cccDNA抑制剂以及乙肝病毒一开始进入细胞的步骤，由此开发病毒进入抑制剂。

这些针对不同步骤开发的新机制药物，已正在进行临床前研究或是1期、2期和3期临床试验阶段。

以上内容为【乙肝药最新研究成果 | hsc70】的相关内容，更多相关内容关注容和商贸通。