《健识药师谈》栏目第556期

随着生物学和医学的发展，人类对癌症以及自身免疫系统的认知愈渐加深，人类在癌症治疗领域接连取得重大突破，尤其是以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点（immune checkpoint）的发现及免疫检查点抑制剂为代表的癌症免疫疗法的出现，可以说是彻底改变了癌症治疗格局，为癌症患者带来了生的希望。詹姆斯·艾利森和本庶佑也因为发现和推动基于免疫检查点的癌症治疗而获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。

传统的癌症疗法，例如化疗和放疗，已经被证实与女性癌症患者卵巢的永久性副作用有关，可能导致女性癌症患者在治疗后不孕和过早绝经。

免疫检查点抑制剂作为一类新兴的癌症免疫疗法，正在得到越来越广泛的应用，但它们是否像化疗和放疗一样有潜在的生育副作用，目前仍不清楚。

2022年8月25日，澳大利亚莫纳什大学和墨尔本大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Cancer 上发表了题为：Checkpoint inhibitor immunotherapy diminishes oocyte number and quality in mice 的研究论文。

该研究表明，免疫检查点抑制剂这类常用的癌症免疫治疗药物，会对小鼠的卵巢和其中储存的卵泡造成永久性损伤，减少了卵子的数量和质量，干扰排卵，并扰乱了生育周期。

因此，免疫检查点疗法可能会影响女性癌症幸存者未来的生育能力，提示了我们需要进行更多的研究以帮助保留女性癌症患者的生育能力，或提前准备预防策略（例如在治疗前冷冻卵子）。

过去认为，放疗和化疗易产生脱靶效应而导致身体损伤，而免疫治疗更为精准，因此对身体的破坏作用也更小，但实际上，这些免疫治疗药物对其他器官的炎症副作用却很常见。

在这项最新研究中，研究团队在肿瘤小鼠模型和无肿瘤小鼠模型中评估了 PD-L1 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂的治疗对小鼠卵巢的影响。

结果显示，免疫检查点抑制增加了卵巢内的免疫细胞浸润和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达，而 TNF-α 通过与 TNFR1 结合来诱导细胞凋亡，TNFR1 在所有卵泡类型中表达，包括原始卵泡，从而减少了卵巢的卵泡储备并削弱了卵母细胞成熟和排卵能力。

因此，免疫检查点抑制剂这类常用的癌症免疫治疗药物，会对小鼠的卵巢和其中储存的卵泡造成永久性损伤，减少了卵子的数量和质量，干扰排卵，并扰乱了生育周期。

研究团队表示，现在还需要在女性癌症患者中进行进一步研究来验证这一发现，同时，对于那些需要使用这些免疫疗法的女性癌症患者（尤其是育龄女性），可以考虑通过卵子或胚胎冷冻来保留生育能力。此外，在将来的临床试验中，也应当研究这些免疫疗法是如何影响女性的卵巢功能和生育能力的。

由于在减少乳腺癌复发方面取得了令人瞩目的效果，因此，免疫疗法正成为许多可治愈的早期乳腺癌女性患者的标准疗法，但这项研究提示了我们还需要对其长期影响进行进一步观察。卵子或胚胎冷冻是目前唯一可用的生育力保存措施，但这种方法价格昂贵、侵入性的，且不能防止卵巢损伤。因此，在不影响癌症治疗效果的情况下，针对性防止治疗导致的卵巢损伤，是当前的优先研究方向。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43018-022-00413-x

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